Revolución de los fármacos GLP-1

Afecta también a la calidad de vida del paciente generando un elevado coste para los sistemas sanitarios. El abordaje terapéutico de la obesidad ha evolucionado a lo largo del tiempo.

Los primeros tratamientos farmacológicos incluyeron fármacos anorexígenos derivados de las anfetaminas, que actuaban a nivel del sistema nervioso central reduciendo el apetito. Aunque mostraron eficacia en la pérdida de peso, sus efectos adversos cardiovasculares y psiquiátricos limitaron su uso y llevaron a la retirada de muchos de estos compuestos.

Posteriormente se desarrolló el orlistat, un inhibidor de las lipasas pancreáticas que reduce la absorción de grasas a nivel intestinal. Supuso una alternativa más segura, aunque su eficacia resultó ser moderada y, además, los frecuentes efectos gastrointestinales condicionaron su adherencia.

Ante estas limitaciones, la cirugía bariátrica se consolidó como la opción más eficaz en pacientes con obesidad severa. Tras la cirugía se logran pérdidas de peso sostenidas y la reducción de comorbilidades. Sin embargo, su carácter invasivo, la necesidad de cumplir ciertos criterios de selección y el riesgo de complicaciones siguen limitando su aplicación de manera generalizada.

En este contexto, el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas basadas en la modulación de las vías hormonales que regulan el apetito y el metabolismo (especialmente los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)), han supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento de la obesidad. Estos fármacos han permitido obtener resultados muy positivos en el manejo de la enfermedad, que antes sólo se lograban mediante cirugía, por lo que abren nuevas posibilidades terapéuticas.

Tradicionalmente, el abordaje de la obesidad se ha centrado en la restricción calórica y el aumento del gasto energético. Pero, en muchos casos, concluía en un fracaso en el mantenimiento del normopeso.

Uno de los principales motivos es la existencia de mecanismos fisiológicos compensatorios que tienden a preservar el peso corporal. Entre ellos se incluyen el aumento del apetito, la disminución del gasto energético y cambios hormonales que dificultan el mantenimiento del peso perdido.

Estos fenómenos explican la elevada tasa de reganancia observada tras intervenciones exclusivamente basadas en dieta y ejercicio.

En este escenario, la obesidad comienza a entenderse no tanto como un problema de falta de voluntad, sino como una alteración en los sistemas de regulación energética, en los que intervienen señales complejas entre el sistema nervioso central, el sistema endocrino y el tracto gastrointestinal.

El eje intestino-cerebro juega un papel fundamental en este proceso. Hormonas como el GLP-1 participan en la regulación de la saciedad y la ingesta, actuando a nivel central y periférico. La modulación farmacológica de estas vías ha permitido el desarrollo de tratamientos dirigidos a reducir la ingesta calórica, y a regular los mecanismos fisiopatológicos implicados en la obesidad.

Con este desarrollo, los agonistas del receptor GLP-1 representan un cambio de paradigma, al conseguir un nuevo enfoque del tratamiento de la obesidad, pasando a modular los circuitos neuroendocrinos del apetito y del metabolismo.

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina secretada por las células L del intestino tras la ingesta de alimentos.  Su función es doble: por un lado, participa en el control de la glucemia y, por otro, genera sensación de saciedad.

El GLP-1 endógeno tiene una limitación importante: su vida media es muy corta, de apenas unos minutos, ya que se degrada rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Esto hace que su efecto sea transitorio (muy breve).

Los agonistas del receptor GLP-1 se han diseñado buscando mejorar esta limitación. Son moléculas más estables, resistentes a la degradación, lo que permite que permanezcan en circulación durante más tiempo: horas o incluso días, dependiendo del fármaco. Esto explica que existan formulaciones de administración diaria o semanal.

En cuanto a su mecanismo de acción, actúan a distintos niveles:

- A nivel central, reducen la sensación de hambre y aumentan la saciedad, lo que se traduce en una menor ingesta calórica. Este efecto es clave en la pérdida de peso.

- A nivel gastrointestinal, retrasan el vaciamiento gástrico, prolongando la sensación de plenitud tras las comidas. Recordemos, que no todos los pacientes presentan el mismo patrón digestivo; existen los “vaciadores rápidos”, pacientes que vacían el contenido gástrico con mayor rapidez, lo que puede favorecer una menor sensación de saciedad y una mayor ingesta. La acción de los agonistas GLP-1 sobre el vaciamiento gástrico ayuda a enlentecer este proceso contribuyendo a una mayor sensación de control tras las comidas.

Además, tienen efectos metabólicos relevantes: aumento de la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa y la disminución de la secreción de glucagón.

La suma de todos estos efectos permite reducir el peso corporal y mejorar parámetros metabólicos. Por ese motivo, este grupo de fármacos han pasado de usarse exclusivamente en el tratamiento de la diabetes a derivarse al tratamiento de la obesidad.

Es importante que recordemos que su uso debe realizarse siempre bajo seguimiento médico, con acompañamiento en el cambio de hábitos de vida y revisando en todo momento la eficacia, el perfil de seguridad y la tolerancia.

Actualmente, en el tratamiento farmacológico de la obesidad en España nos encontramos con agonistas del receptor GLP-1 y con nuevos fármacos con acción sobre vías hormonales, siempre como complemento a dieta, ejercicio y seguimiento clínico.

De acuerdo con sus fichas técnicas, todos ellos están indicados en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m², o ≥27 kg/m² si hay presencia de comorbilidades, y se incide en la necesidad de evaluación periódica de la respuesta al tratamiento.

La liraglutida fue inicialmente desarrollada como tratamiento para la diabetes tipo 2 (Victoza®), donde ya se observó su efecto sobre la pérdida de peso. Posteriormente, a dosis más elevadas (3 mg/día), se aprobó específicamente para el tratamiento de la obesidad (Saxenda®).

Está indicada en combinación con dieta y ejercicio en pacientes con obesidad o sobrepeso con comorbilidades. El tratamiento debe reevaluarse a las 12 semanas y suspenderse si no se ha alcanzado al menos una pérdida del 5% del peso corporal inicial.

La pérdida de peso media se sitúa en torno al 5–8 %, lo que la posiciona como una opción eficaz, aunque inferior si se compara a la de fármacos más recientes.

La semaglutida sigue un desarrollo similar al de la liraglutida. Inicialmente se comercializó como tratamiento para la diabetes tipo 2 (Ozempic®), y posteriormente, a dosis más altas (2,4 mg/semana), se aprobó para el tratamiento de la obesidad (Wegovy®).

Está indicada, al igual que la liraglutida, como complemento a dieta y ejercicio en pacientes con obesidad o sobrepeso con comorbilidades.

Los ensayos del programa STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) han mostrado pérdidas de peso en torno al 10–15 %, con un porcentaje significativo de pacientes que alcanzan reducciones superiores al 15 %. Este dato es especialmente relevante porque se aproxima a los resultados observados en algunos procedimientos quirúrgicos.

Además de la pérdida de peso, se han observado mejoras en parámetros metabólicos como la glucemia, la presión arterial o el perfil lipídico, así como beneficios cardiovasculares en determinados pacientes.

Los pacientes refieren una reducción clara del apetito y una menor “preocupación constante por la comida”, algo que resulta difícil de conseguir con las intervenciones tradicionales.

La dulaglutida es un agonista del receptor GLP-1 de administración semanal, indicado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (Trulicity®).

No está aprobado para el tratamiento de la obesidad. Aunque puede producir cierta pérdida de peso, esta es limitada, generalmente por debajo del 5 %, por lo que su uso se orienta más a pacientes con diabetes en los que se busca un beneficio añadido sobre la pérdida de peso.

La tirzepatida es un agonista dual de los receptores GLP-1 y GIP, inicialmente aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (Mounjaro®) y posteriormente incorporado al tratamiento de la obesidad. Su mecanismo de acción combina el efecto sobre el receptor GLP-1 con la activación del receptor GIP, lo que se traduce en una mayor eficacia sobre la pérdida de peso.

Desde el punto de vista clínico, el efecto sobre el apetito suele ser más intenso, aunque también puede acompañarse de una mayor frecuencia de efectos gastrointestinales, especialmente durante la fase de ajuste de dosis.

En los ensayos clínicos, ha demostrado pérdidas de peso que pueden acercarse al 20 % del peso corporal en algunos pacientes, situándose entre los resultados más elevados obtenidos con tratamiento farmacológico.

Como en el resto de fármacos de este grupo, su uso debe integrarse dentro de un abordaje global que incluya dieta, ejercicio y seguimiento clínico.

Aunque los resultados con estos fármacos son muy llamativos, debemos tener en cuenta varios aspectos:

- La respuesta no es igual en todos los pacientes.

- La tolerancia gastrointestinal condiciona en muchos casos la continuidad del tratamiento.

- La adherencia y el ajuste progresivo de dosis son claves para minimizar efectos adversos.

- Y, sobre todo, estos fármacos no sustituyen a los cambios sobre el estilo de vida, sino que deben integrarse dentro de un abordaje global.

La investigación en obesidad continúa evolucionando. Se están desarrollando nuevas moléculas y combinaciones que buscan mejorar la eficacia mediante la acción sobre múltiples vías hormonales, lo que probablemente ampliará aún más las opciones terapéuticas en un futuro próximo.

Los efectos adversos más frecuentes asociados al uso de estos fármacos, son de tipo gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento.

En la mayoría de los casos son leves o moderados y tienden a mejorar con el tiempo. La introducción progresiva del fármaco y la adaptación de los hábitos alimentarios (comidas más pequeñas, menor contenido graso y una ingesta más pausada) contribuyen a mejorar la tolerabilidad.

Más allá de estos efectos, se han descrito otros eventos que conviene conocer:

- La aparición de colelitiasis y colecistitis se ha observado con mayor frecuencia en pacientes tratados con estos fármacos. Este fenómeno parece estar relacionado principalmente con la pérdida rápida de peso más que con un efecto directo del tratamiento, por lo que debe tenerse en cuenta especialmente en pacientes con factores de riesgo previos.

- En relación con la pancreatitis, se han notificado casos en pacientes en tratamiento con agonistas del receptor GLP-1, lo que ha motivado su inclusión como posible reacción adversa en las fichas técnicas. No obstante, los ensayos clínicos no han demostrado un aumento claro del riesgo en comparación con placebo. A pesar de ello, se recomienda precaución en pacientes con antecedentes y la suspensión del tratamiento ante la sospecha clínica.

- En estudios preclínicos se observó la aparición de tumores de células C en roedores tratados con estos fármacos. Sin embargo, este hallazgo no se ha confirmado en humanos. Por precaución, dejarían de estar indicados en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides.

- En pacientes con diabetes con un mal control previo, se ha descrito un posible empeoramiento de la retinopatía diabética al inicio del tratamiento. Por lo que se recomienda un seguimiento adecuado en estos casos.

- El retraso del vaciamiento gástrico puede modificar la absorción de otros medicamentos. Conviene tenerlo en cuenta si el momento de absorción es especialmente importante.

Los datos disponibles sobre retirada del tratamiento proceden en gran medida de los ensayos clínicos que han evaluado estos fármacos.

En el caso de la semaglutida, el programa STEP ha permitido analizar no solo la pérdida de peso, sino también su mantenimiento en el tiempo. En concreto, en el estudio STEP 4 se observó que los pacientes que continuaban el tratamiento mantenían o incluso incrementaban la pérdida de peso, mientras que aquellos en los que se suspendía tendían a recuperarlo progresivamente.

Estos hallazgos se confirmaron con extensiones posteriores de los estudios, donde se evidenció una recuperación significativa del peso tras la retirada del fármaco.

Los datos extraídos de los ensayos clínicos con tirzepatida (programa SURMOUNT) han mostrado resultados similares, con pérdidas de peso elevadas durante el tratamiento y una tendencia a la recuperación tras su interrupción. Estos datos no son un fracaso del tratamiento, sino una manifestación de la propia fisiología de la obesidad. La pérdida de peso desencadena una serie de mecanismos compensatorios como el aumento del apetito, cambios en las señales de saciedad o la reducción del gasto energético que favorecen la recuperación ponderal. Cuando el paciente está con el tratamiento farmacológico, estos mecanismos se ven modulados y, al retirarlo, tienden a reaparecer.

Por ese motivo, es crucial que mientras el paciente esté con el tratamiento farmacológico se adquieran hábitos que contribuyan a un mejor control posterior. Revisar la estructura de las comidas, la calidad de los alimentos, la incorporación de actividad física para mejorar la composición corporal y mantener su masa muscular, educar para conseguir una alimentación más consciente etc. Ayudará al paciente a reconocer señales de hambre y saciedad reales, contribuyendo a amortiguar la posible recuperación de peso tras la retirada del tratamiento y mejorará el control a largo plazo.

Como hemos comentado, el desarrollo de tratamientos para la obesidad continúa avanzando rápidamente. Tras la introducción de los agonistas del receptor GLP-1 y de los agonistas duales, la investigación se está centrando en moléculas que actúan sobre múltiples vías hormonales.

Por ejemplo, la asociación de la semaglutida con la cagrilintida (CagriSema), que añade el efecto de la amilina. Esta hormona participa en la regulación de la saciedad y el vaciamiento gástrico; su combinación con un agonista GLP-1 podría tener un efecto complementario. Los estudios preliminares han mostrado pérdidas de peso superiores a las observadas con semaglutida en monoterapia, aunque todavía se encuentran en desarrollo.

Otra línea de investigación es el desarrollo de agonistas del receptor GLP-1 no peptídicos de administración oral, como orforglipron. Los ensayos clínicos han mostrado resultados prometedores en la pérdida de peso, aunque será necesario disponer de más datos para confirmar su eficacia y seguridad.

Además, se están investigando moléculas con acción sobre tres receptores (GLP-1, GIP y glucagón), como la retatrutida. Este “combo” busca actuar sobre el metabolismo energético, combinando efectos sobre la saciedad, el gasto energético y la regulación glucémica. Los resultados preliminares han mostrado pérdidas de peso elevadas, aunque, al igual que en los casos anteriores, la evidencia es todavía limitada.

En conjunto, estas nuevas terapias permitirán tener una batería de opciones para adaptar el tratamiento a las características de cada paciente. Deberemos revisar su desarrollo y los datos obtenidos en las diferentes fases de investigación para cada una de ellas.

La irrupción de los agonistas del receptor GLP‑1 y de las nuevas combinaciones ha transformado el abordaje de la obesidad. En este nuevo escenario terapéutico, el farmacéutico comunitario pasa a ser un sanitario necesario.

El acompañamiento cercano, la educación nutricional, la gestión de expectativas y la detección precoz de efectos adversos son ámbitos en los que podemos aportar un valor diferencial. La obesidad es una enfermedad crónica que requiere un enfoque multidisciplinar, y la aparición de estos tratamientos exige profesionales formados y multidisciplinares.

Disponer de herramientas como básculas con bioimpedancia nos pueden permitir medir la evolución (masa grasa, masa magra o grasa visceral), evitando centrarse únicamente en el peso. Promover una correcta educación nutricional, incidiendo en el aporte proteico, para preservar la masa muscular durante la pérdida de peso; la promoción de actividad física, en particular el ejercicio de fuerza resulta fundamental para mejorar la composición corporal y facilitar el mantenimiento del peso a largo plazo.

Desde la farmacia comunitaria también podemos contribuir a mejorar la adherencia al tratamiento, resolviendo dudas y ayudando a manejar efectos adversos frecuentes, especialmente los gastrointestinales.

En definitiva, la combinación de tratamiento farmacológico, cambios en el estilo de vida y acompañamiento profesional constituye la base para mejorar los resultados y favorecer su mantenimiento en el tiempo. Esperamos que esta revisión os haya resultado de utilidad en vuestro día a día.